Producto del retraso que provocó la pandemia del coronavirus la Supercopa 2020, se terminó jugando en marzo de 2021, donde la UC vigente campeón de la primera división 2019 se enfrentó al campeón de la Copa Chile de 2019, camiseta valencia cf 2025 Colo Colo. El 16 de febrero de 2020 la UC se enfrentó a Colo Colo por la fecha 4 del torneo nacional, partido donde la Intendencia Metropolitana no permitió hinchada visitante para evitar, esto para evitar desmanes producto al contexto social que vivía el país por las protestas. El encuentro se disputó en el Estadio Nacional de Santiago y en el primer partido dirigido por Poyet, la escudra cruzada se coronó campeón de la Supercopa 2020 con un triunfo 4-2 sobre Colo Colo. Luego de perder por 0-3 ante Palestino, Gustavo Poyet dejó la institución cruzada el 30 de agosto de 2021, registrando en 18 partidos, 9 partidos ganados, 2 empates y 7 derrotas, dejando al club 8 puntos abajo con el líder del torneo Colo Colo a falta de 14 fechas, tras su despido fue reemplazado por su ayudante Cristian Paulucci.
Luego de su eliminación en la Copa Sudamericana, Católica obtuvo una seguillida de empates en el torneo nacional, que ninguno de sus perseguidores pudo aprovechar. El 4 de octubre de 2020, por la fecha 13 del torneo nacional, Universidad Católica se enfrentó a Universidad de Chile, en un encuentro que se disputó en San Carlos, con un triunfo por 3 a 0 del elenco cruzado, los goles fueron de Aued, Pinares y Zampedri. El equipo cruzado derrotó al cuadro de colonia por 5-0, siendo hasta esa fecha el resultado más abultado en el historial de finales. Por el torneo nacional sumado al mal desempeño en Copa Chile, la UC obtuvo una derrota por 2 a 1 frente a Universidad de Chile, perdiendo un invicto con el cuadro azul de tres años. Durante los años 2020, Universidad Católica se coronó por primera vez tetracampeón del campeonato nacional, esto luego de ganar los títulos 2018, 2019, 2020 y 2021. La franja obtuvo dos títulos nacionales 2020 y 2021 y dos supercopa, las ediciones 2020 y 2021. En el ámbito internacional, alcanzó a Universidad de Chile en triunfos en Argentina por Torneos Conmebol, con tres cada uno.
Ganó su decimocuarto título de Primera División de Chile, el quinto conseguido en la década y el octavo torneo oficial desde 2010, considerando 1 Copa Chile y 2 Supercopas. El 10 de febrero de 2021 por la penúltima fecha, Católica se enfrentó a su escolta Calera con quien mantenía una ventaja de cinco puntos, dicho encuentro terminó empatado a 0, y Católica ganó el primer tricampeonato de su historia, obteniendo el decimoquinto título de primera división, y el quinto de los últimos siete torneos oficiales en Chile. El 14 de abril de 2019, por la fecha 8 del campeonato de la primera división 2019 se produjo la mayor goleada del Clásico universitario en partidos disputados en San Carlos de Apoquindo. Tras una buena primera rueda en el campeonato con 12 triunfos, 3 empates y dos derrotas, Católica saco una ventajas en puntos ante sus escoltas Unión La Calera y Unión Española. Por la Primera División y la Copa Libertadores, Universidad Católica consiguió tres derrotas al hilo, siendo Poyet cuestionado por los hinchas. Además, en noviembre de 2021 alcanzó los 28 títulos oficiales y superó a Universidad de Chile, uno de sus rivales clásicos, que a 2021 se quedó con 27 celebraciones.
Luego de avanzar a los octavos de final, la UC se enfrentó a Everton, empatando sin goles el partido de ida disputado en el Sausalito y por la vuelta la franja fue derrotada por 0 a 2, quedando eliminada de la Copa Chile 2021 tras cuatro partidos jugados y ningún triunfo en dicho certamen. En la final de la Supercopa de Chile 2021 con Paulucci, Universidad Católica enfrentó a Club Deportivo Ñublense, durante el tiempo reglamentario igualaron 1-1 con goles de Federico Mateos para los chillanejos y Fernando Zampedri, mediante lanzamiento penal, camisetas de futbol replicas para el equipo de la franja. Falló Diego Buonanotte, y convirtieron para la franja Marcelino Núñez, Alfonso Parot, Ignacio Saavedra, Fernando Zampedri, Tomás Asta-Buruaga, Valber Huerta y Diego Valencia, jugador que dio el título a Católica. Los jugadores más destacados de la campaña fueron Matías Dituro, Valber Huerta, Germán Lanaro, Ignacio Saavedra, Luciano Aued, José Pedro Fuenzalida, Gastón Lezcano, Fernando Zampedri y Edson Puch. Los goles fueron convertidos por José Pedro Fuenzalida, Edson Puch, Duvier Riascos y Luciano Aued. Entre las figuras del bicampeón asomaron José Pedro Fuenzalida, Edson Puch, Matías Dituro, César Pinares, Benjamín Kuscevic, Germán Lanaro, César Fuentes y Luciano Aued. Se decidió dar por terminado el partido con el resultado 0:2 en favor de UC con goles de Aued y Pinares.